CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Itrax, 100 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza.

Jedna kapsułka zawiera 216,6 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki barwy białej, składające się z dwóch części.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Itrax w postaci kapsułek jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń:

 zakażenia narządów płciowych: - grzybica pochwy i sromu;

 zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: - grzybica skóry,

- łupież pstry,

- kandydoza jamy ustnej,

- grzybicze zakażenie rogówki;

 grzybice paznokci, wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki; grzybice układowe:

- aspergiloza układowa i kandydoza układowa,

- kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego itrakonazol jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne,

- histoplazmoza, - blastomikoza,

- sporotrychoza,

- parakokcydioidomikoza,

- inne, rzadko występujące, układowe lub tropikalne zakażenia grzybicze.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zakażenia narządów płciowych

Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania

Kandydoza sromu i pochwy

200 mg dwa razy na dobę

lub

200 mg raz na dobę

1 dzień

lub

3 dni

Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu

Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania

Grzybica skóry

200 mg raz na dobę

lub

100 mg raz na dobę

7 dni

lub

15 dni

Zakażenia okolic o zwiększonej

keratynizacji, takie jak grzybica

podeszwy stóp i dłoni

200 mg dwa razy na dobę

lub

100 mg raz na dobę

7 dni

lub

30 dni

Łupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dni

Kandydoza jamy ustnej 100 mg raz na dobę 15 dni

U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub poprzeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnym podaniuitrakonazolu. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki.

Grzybicze zapalenie rogówki 200 mg raz na dobę

21 dni.

Długość leczenia należy

dostosować do odpowiedzi

klinicznej

Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki

Leczenie cykliczne

Polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jedentydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stópstosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasiektórej produkt leczniczy nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniuleczenia i odrośnięciu paznokci.

Lokalizacja

grzybicy paznokci

Tydzień

Paznokcie stóp lub

wraz

z paznokciami rąk

Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu

itrakonazolu

Cykl 2. Przerwa w przyjmowaniu

itrakonazolu

Cykl 3.

Wyłącznie

paznokcie rąk

Cykl 1.

Przerwa w przyjmowaniu

itrakonazolu

Cykl 2.

Leczenie ciągłe

Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie Okres stosowania

Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z

paznokciami rąk

200 mg raz na dobę 3 miesiące

Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne wyniki leczenia podwzględem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni pozakończeniu leczenia zakażeń skóry i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci.

Grzybice układowe

Wskazanie Dawkowanie Średni okres

stosowania1 Uwagi

Zwiększyć dawkę do 200 mg dwa razy na dobę, jeżeli zmiany

Aspergiloza 200 mg raz na dobę 2 do 5 miesięcy

są głębokie lub rozsiane

Kandydoza

100 mg do 200 mg

raz na dobę

3 tygodnie

do 7 miesięcy

Zwiększyć dawkę do 200 mg

dwa razy na dobę, jeżeli zmiany

są głębokie lub rozsiane

Kryptokokoza

(bez zapalenia opon

mózgowo-rdzeniowych)

200 mg raz na dobę

2 miesiące

do 1 roku

Kryptokokowe zapalenie

opon mózgowo-

rdzeniowych

200 mg dwa razy

na dobę

2 miesiące

do 1 roku

Leczenie podtrzymujące: patrz

punkt 4.4

Histoplazmoza

od 200 mg raz na

dobę do 200 mg

dwa razy na dobę

8 miesięcy

Blastomikoza

od 100 mg raz na

dobę do 200 mg

dwa razy na dobę

6 miesięcy

Sporotrychoza

limfatyczno-skórna

i skórna

100 mg raz na dobę 3 miesiące

Parakokcydioidomikoza 100 mg raz na dobę 6 miesięcy

Brak danych dotyczących

skuteczności stosowania

itrakonazolu w leczeniu

parakokcydioidomikozy

u pacjentów z AIDS

Chromomikoza

100 mg do 200 mg

raz na dobę 6 miesięcy

1 Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej

Stosowanie u dzieci

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u dzieci są ograniczone. Nie zaleca sięstosowania tego produktu leczniczego u dzieci, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższająryzyko (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku sąograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek u tych osób tylko, jeśli stwierdzi się, żespodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osóbw podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lubserca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnościąwątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt leczniczy jest stosowany w tej grupiepacjentów (patrz punkt 5.2, „Szczególne grupy pacjentów”, „Pacjenci z niewydolnością wątroby”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone.U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może byćmniejsze. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożnośći rozważyć możliwość modyfikacji dawki.

Sposób podawania

W celu uzyskania najlepszego wchłaniania itrakonazolu należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z itrakonazolem niektórych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Zwiększone stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes - arytmii mogącej zagrażać życiu (przykłady wyszczególniono w punkcie 4.6).

 Itrakonazolu w postaci kapsułek nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. congestive heart failure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4).

 Stosowanie itrakonazolu jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia)

(patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczeniaitrakonazolem. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpieniakrwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania itrakonazolu.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na serce

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej,obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zaburzenia teustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko ma znaczeniekliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku.

Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolnościserca w związku ze stosowaniem itrakonazolu. W doniesieniach spontanicznych niewydolność serca częściejnotowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, coświadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.

Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinowąniewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Określającindywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak:nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (tj. całkowita dawkadobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Dotych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe,poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i innechoroby, w przebiegu których występują obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowejniewydolności serca, należy go poinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych.Leczenie należy prowadzić ostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawypodmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należyprzerwać stosowanie itrakonazolu.

Leki z grupy antagonistów wapnia mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować

z inotropowym ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych

leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolui antagonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca.

Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie niektórych produktów leczniczych z itrakonazolem może skutkować zmianąskuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego produktu leczniczego, działaniami zagrażającymiżyciu i (lub) nagłym zgonem. Produkty lecznicze przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowaniaz ostrożnością z itrakonazolem wymieniono w punkcie 4.5.

Nadwrażliwość krzyżowa

Dostępne dane dotyczące występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne lekiprzeciwgrzybicze z grupy azoli są ograniczone. Należy zachować ostrożność przepisując itrakonazolpacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli.

Neuropatia

Leczenie itrakonazolem w postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku.

Utrata słuchu

Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów otrzymujących itrakonazol. W kilkuprzypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolem jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zwykle ustępuje po przerwaniu terapii, leczu niektórych pacjentów może się utrzymywać.

Oporność krzyżowa

Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi na flukonazol, niemożna zakładać, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolemnależy wykonać test wrażliwości.

Wpływ produktu na czynność wątroby

Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko zaobserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności,w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. Większość z tych zaburzeń występowałau pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających innepoważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tychpacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. W niektórych przypadkachzaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia.U pacjentów leczonych itrakonazolem należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Należypoinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawyświadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzuchalub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjent zgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanieitrakonazolu oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby.

Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobysą ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Zaleca się,by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem.Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymimetabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony czas połowicznej eliminacjiobserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułeku pacjentów z marskością wątroby.

U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobąwątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznegodziałania na wątrobę, nie należy stosować itrakonazolu, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan,a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątrobyu pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanieinnych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2, „Szczególne grupy pacjentów”, „Pacjenci z niewydolnościąwątroby”).

Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego

Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwaśność soku żołądkowego jestzmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego wynikającą z choroby (np. pacjenciz achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwaśność sokużołądkowego), zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna).Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę (patrz punkt 4.5i 5.2).

Pacjenci z osłabioną odpornością

U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniunarządów), biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona.

Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia

Z powodu swoich właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2), itrakonazolu w postaci kapsułek nie zaleca się do rozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażających życiu.

Pacjenci z AIDS

Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza, blastomikoza,histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzykonawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego.

Mukowiscydoza

U pacjentów z mukowiscydozą stwierdzono zmienność stężeń terapeutycznych itrakonazolu w staniestacjonarnym podczas podawania roztworu doustnego itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg dwa razy na dobę.Stężenia >250 ng/ml w stanie stacjonarnym uzyskiwało około 50% osób w wieku ponad 16 lat, lecz żadenz pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Jeśli pacjent nie reaguje na leczenie itrakonazolem, należy rozważyćzastosowanie alternatywnego leczenia.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Itrax zawiera 216,6 mg sacharozy w jednej kapsułce. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymizaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lubniedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo sąmetabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykęitrakonazolu. Podobnie itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych związków metabolizowanych tymsamym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P. Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego jednocześnie, w celu sprawdzenia sposobu jegometabolizmu oraz ewentualnej konieczności modyfikacji dawki.

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu

Produkty lecznicze zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jakwodorotlenek glinu, lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitorypompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek produktu leczniczego. Zalecasię zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z itrakonazolemw kapsułkach:

- podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna);

- zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu produktu leczniczego Itrax;

- podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności - zwiększenie dawki.

Jednoczesne podawanie itrakonazolu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu w stopniu mogącym zmniejszyć skuteczność itrakonazolu,

np.:

- leki przeciwbakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna (patrz także Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), ryfampicyna;

- leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina (patrz także Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), fenobarbital, fenytoina;

- leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina.

Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 z itrakonazolem. Zaleca się,aby nie stosować tych produktów leczniczych 2 tygodnie przed rozpoczęciem i w trakcie terapiiitrakonazolem, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej skuteczności itrakonazolu.Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolui w razie konieczności - zwiększenie dawki.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczuSilne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność itrakonazolu, np. - leki przeciwbakteryjne: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna; - leki przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosamprenawir wzmocniony rytonawirem, indynawir, rytonawir (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol) i telaprewir.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczychz itrakonazolem. Zaleca się, by dokładnie obserwować, czy u pacjentów, którzy muszą przyjmowaćitrakonazol jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowenasilonego lub wydłużonego działania itrakonazolu. W razie konieczności zaleca się zmniejszenie dawkii (lub) pomiary stężeń itrakonazolu w osoczu.

Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol

Itrakonazol i jego główny metabolit - hydroksyitrakonazol mogą hamować metabolizm leków przez CYP3A4oraz hamować białko transportowe glikoproteinę P, co może skutkować zwiększeniem w osoczu stężeń tychproduktów leczniczych i (lub) ich czynnych metabolitów, gdy są podawane jednocześnie z itrakonazolem. Tozwiększone stężenie może nasilać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne, jak i niepożądane tychleków. Stosowanie razem z itrakonazolem produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4,powodujących wydłużenie odstępu QT, może być przeciwwskazane, gdyż to połączenie może prowadzić dotachyarytmii komorowych, w tym do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes - artytmiimogącej zagrażać życiu. Po zaprzestaniu leczenia stężenie itrakonazolu zmniejsza się do prawienieoznaczalnego w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. U pacjentówz marskością wątroby lub osób otrzymujących inhibitory CYP3A4 zmniejszanie się stężeń w osoczu możenawet przebiegać wolniej. Jest to szczególnie ważne, gdy rozpoczyna się stosowanie leków, którychmetabolizm jest zaburzany przez itrakonazol.

Produkty lecznicze, które wchodzą w interakcje z itrakonazolem, sklasyfikowano następująco: • „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu;

• „niezalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania;

• „stosowanie z ostrożnością”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy produkt leczniczy jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się obserwację kliniczną; czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; w razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu.

Przykłady produktów leczniczych, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem itrakonazolu, uszeregowane według grup leków, z zaleceniem dotyczącym skojarzonego stosowania z itrakonazolem.

Grupa leków Przeciwwskazane Niezalecane Stosowanie z ostrożnością

Alfa-adrenolityki tamsulozyna

Leki przeciwbólowe lewacetylmetadol

(lewometadyl),

metadon

fentanyl alfentanyl,

buprenorfina i.v.

i podjęzykowo,

oksykodon,

sufentanyl

Leki przeciwarytmiczne dyzopiramid,

dofetylid,

dronedaron,

chinidyna

digoksyna

Leki przeciwbakteryjne telitromycyna u

pacjentów z ciężkimi

zaburzeniami nerek

lub wątroby

ryfabutynaa telitromycyna

Leki przeciwzakrzepowe

i przeciwpłytkowe

tykagrelor apiksaban,

rywaroksaban

kumaryny,

cylostazol,

dabigatran

Leki przeciwpadaczkowe karbamazepinaa

Leki przeciwcukrzycowe repaglinid, saksagliptyna

Leki przeciwrobacze i

przeciwpierwotniakowe

halofantryna prazykwantel

Leki przeciwhistaminowe astemizol,

mizolastyna,

terfenadyna

bilastyna,

ebastyna

Leki przeciwmigrenowe alkaloidy sporyszu,

takie jak:

dihydroergotamina,

ergometryna

(ergonowina),

ergotamina,

metyloergometryna

(metyloergonowina)

eletryptan

Leki przeciwnowotworowe irynotekan aksytynib,

dabrafenib,

dazatynib,

ibrutynib,

nilotynib,

sunitynib,

trabektedyna

bortezomib,

busulfan,

docetaksel,

erlotynib,

gefitynib,

imatynib,

iksabepilon,

lapatynib,

ponatynib,

trymetreksat,

alkaloidy barwinka

Leki przeciwpsychotyczne,

przeciwlękowe i nasenne

lurazydon,

midazolam podawany

doustnie,

pimozyd,

sertyndol,

triazolam

alprazolam,

arypiprazol,

brotyzolam,

buspiron,

haloperydol,

midazolam i.v.,

perospiron,

kwetiapina,

ramelteon,

rysperydon

Leki przeciwwirusowe symeprewir marawirok,

indynawirb,rytonawirb,sakwinawir

Beta-adrenolityki nadolol

Antagoniści wapnia beprydyl,

felodypina,

lerkanidypina,

nizoldypina

inne dihydropirydyny,

werapamil

Leki działające na układ

krążenia, różne

iwabradyna,

ranolazyna

aliskiren,

syldenafil w leczeniu

nadciśnienia płucnego

bozentan,

riocyguat

Diuretyki eplerenon

Leki żołądkowo-jelitowe cyzapryd,

domperydon

aprepitant

Leki immunosupresyjne ewerolimus budezonid,

cyklezonid, cyklosporyna,deksametazon,flutykazon, metyloprednizolon,syrolimus (czylirapamycyna), takrolimus, temsyrolimus

Leki zmniejszające

stężenie lipidów

lowastatyna,

symwastatyna

atorwastatyna

Leki działające na układ

oddechowy

salmeterol

Selektywne inhibitory

zwrotnego wychwytu

serotoniny (SSRI),

trójpierścieniowe i inne

odpowiednie leki

przeciwdepresyjne

reboksetyna

Leki urologiczne fezoterodyna - u osób

z umiarkowanymi lub

ciężkimi zaburzeniami

czynności nerek lub

wątroby,

solifenacyna u osób z

ciężkimi zaburzeniami

daryfenacyna,

wardenafil

fezoterodyna,

imidafenacyna,

oksybutynina,

syldenafil w leczeniu

zaburzeń erekcji,

solifenacyna,

tadalafil,

czynności nerek lub

umiarkowanymi lub

ciężkimi zaburzeniami

czynności wątroby

tolterodyna

Inne leki kolchicyna u osób z

zaburzeniami

czynności nerek lub

wątroby

kolchicyna,

koniwaptan,

tolwaptan

alitretynoina (postać

doustna),

cynakalcet,

mozawaptan,

a Patrz również: Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczub Patrz również: Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu

Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może być zmniejszane przez itrakonazol

Jednoczesne podawanie itrakonazolu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym - meloksykamem, możezmniejszać jego stężenie w osoczu. Zaleca się ostrożne stosowanie meloksykamu w skojarzeniuz itrakonazolem oraz monitorowanie działania tych leków i działań niepożądanych. Gdy meloksykam jestpodawany razem z itrakonazolem, zaleca się zmodyfikowanie w razie konieczności jego dawki.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzano tylko o osób dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Itrakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3).

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu leku doobrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębieszkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracjechromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wada stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony.

Dane epidemiologiczne, dotyczące stosowania itrakonazolu w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównieu pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzykawad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, nienarażonymi na działanie znanychsubstancji teratogennych. W modelu u szczurów wykazano przenikanie itrakonazolu przez łożysko.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym, leczone itrakonazolem, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, doczasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania produktu leczniczego Itrax.

Karmienie piersią

Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka matki. Podczas karmienia piersią należy rozważyćoczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu, w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiekwątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią.

Płodność

Patrz punkt 5.3.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpieniatakich działań niepożądanych, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu,w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie możnawiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do poszczególnychprzypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach,częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktuleczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównana do częstości występowania działań niepożądanychwykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstościwystępowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej.

Dane uzyskane podczas badań klinicznych

Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartychbadaniach klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą. Z 8499 pacjentów przyjmujących itrakonazol, 2104pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymałco najmniej jedną dawkę itrakonazolu, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danychdotyczących bezpieczeństwa stosowania.

Tabela 1. przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych itrakonazolem w trakcie badań klinicznych.

Tabela 1. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych itrakonazolem

w trakcie 107 badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów Itrakonazol, kapsułkiDziałanie niepożądane % (n=8499)

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy 1,6 Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności 1,6Ból brzucha 1,3

Tabela 2. przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych itrakonazolem, w trakcie badań klinicznych.

Tabela 2. Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych itrakonazolem w trakcie 107 badań klinicznychKlasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZapalenie błony śluzowej nosaZapalenie zatok

Zakażenia górnych dróg oddechowychZaburzenia krwi i układu chłonnegoLeukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niedoczulica Parestezje

Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne

Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Biegunka Niestrawność Wzdęcia Wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZaburzenia czynności wątrobyHiperbilirubinemia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka

Zaburzenia nerek i dróg żółciowych Wielomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Zaburzenia miesiączkowaniaZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaObrzęk

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17 lat, biorących udziałw 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby). Pacjenci z tej grupyotrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danychdotyczących bezpieczeństwa stosowania.

Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania,najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty(3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze(1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobnyu dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jestwiększa.

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu leku do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych itrakonazolu przedstawiono w Tabeli 3.

Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA:

• bardzo często (≥1/10),

• często (≥1/100 do <1/10),

• niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), • rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),

• bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych

danych).

Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych.

Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu według kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznychZaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja

anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko drżenie Zaburzenia oka

Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika

Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca

Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność sercaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu

ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło

Badania laboratoryjne

Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktuleczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewanedziałania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309,e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zasadniczo zdarzenia niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8).

W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgielaktywny, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią.

Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC02.

Mechanizm działania

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jestskładnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia. Zaburzenie syntezyergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne itrakonazolu i triazoli nie zostały dobrze zbadane.

Działanie farmakodynamiczne

Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania.

Punkty graniczne dla itrakonazolu ustalono tylko wg CLSI dla Candida spp. z powierzchniowych zakażeńgrzybiczych (CLSI M27-A2). Punkty graniczne CLSI wynoszą: wrażliwość ≤0,125, wrażliwość zależna oddawki 0,25-0,5 i oporność ≥1 µg/ml. Nie ustalono interpretacyjnych punktów granicznych wg CLSI dlagrzybów filamentowych.

Punkty graniczne EUCAST dla itrakonazolu ustalone dla: Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans iA. terreus wynoszą: wrażliwość ≤1 mg/l, oporność >2 mg/l. Nie ustalono jeszcze punktów granicznychEUCAST dla itrakonazolu i Candida spp.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zastosowany w stężeniach zwykle ≤1 µg/ml hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym:

Candida spp. (w tym Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candida dubliniensis),Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., w tym H. capsulatum,

Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii i Trichosporon spp. Itrakonazolwykazywał także działanie in vitro przeciw Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp.,Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. oraz różne inne drożdżaki i grzyby.

Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei,Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitąoporność na działanie leku in vitro.

Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków:Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp.,Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.

Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych. Obserwowanymimechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy 14α-demetylazę,punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa i (lub) wzmożonaekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu z komórki. Opornośćkrzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupyniekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole. Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepyAspergillus fumigatus.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym.Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu powielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około15 dni, z wartościami Cmaxwynoszącymi 0,5 µg/ml, 1,1 µg /ml i 2,0 µg/ml po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz nadobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczomieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34-42 godzin popodaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazoluw osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia.Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Podczaspodawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmuwątrobowego.

Wchłanianie

Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach. Bezwzględna

biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest ona największa, jeśli kapsułkiprzyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku.

Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością sokużołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielaniekwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentówz achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje sięzwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol podawany jest z kwaśnymnapojem (np. typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy itrakonazol podawano w pojedynczej dawce200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2,wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolu po podaniu samego itrakonazolu(patrz punkt 4.5).

Dystrybucja

Itrakonazol w większości wiąże się z białkami osocza (99,8%), szczególnie z albuminami (metabolithydroksylowany - w 99,6%). Wykazuje on także powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazoluw osoczu występuje w postaci wolnego leku. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużą pozornąobjętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Stwierdzono, żejego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2- do 3-krotniewiększe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze.

Metabolizm

Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że cytochromCYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu.Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanieprzeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż stężenieitrakonazolu.

Eliminacja

Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%)w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu -hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawkiz substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaciniezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.

Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja lekuz tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenieitrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już potygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przezprzynajmniej 6 miesięcy od zakończenia trzymiesięcznej kuracji.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 6 zdrowychpacjentów i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazoluw kapsułkach. Stwierdzono znaczące zmniejszenie średniego Cmax (47%) i dwukrotne zwiększenie czasupółtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) itrakonazolu u pacjentów z marskością wątrobyw porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone napodstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danychdotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek sąograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 tabletkipo 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7;

hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą ze średniąwartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m2, ogólny wpływ na organizm określony napodstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi.Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializyotrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8 h). Profile zależności stężenia w osoczu odczasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach.

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentówz lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tymbadaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jakoCrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakonazolu u zdrowych osób(zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin, odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności nereki u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, byłomniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, odpowiednio o około 30%i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lubhydroksyitrakonazolu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży sąograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci dopodawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wynosiły od1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej w dawce2,5 mg/kg mc. podawanej w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w infuzjiraz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową, podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skokistężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. WartośćAUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowanonatomiast słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniemeliminacji. Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa.

Badania dotyczące ostrej toksyczności itrakonazolu, prowadzone u myszy, szczurów, świnek morskich i psów,wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa. Badania dotyczące przewlekłej (i podprzewlekłej) toksycznościpodawanego doustnie itrakonazolu u szczurów i psów wykazały zmiany w niektórych narządach i tkankach:korze nadnerczy, wątrobie i układzie fagocytów jednojądrzastych. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmulipidów w różnych narządach w postaci komórek piankowych.

Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy,stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedy wiązałosię ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawek wykazanoodwracalne zmiany w wątrobie. Obserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawiskowakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynności komórkowych, ale bez widocznych cechzapalenia lub martwicy komórek wątrobowych. Zmiany histologiczne systemu fagocytarnego komórekjednojądrzastych charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnychtkankach narządów miąższowych.

U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano zmniejszenie gęstościmineralnej kości.

W trzech badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodował rozwój wadukładu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości, zmniejszenie grubości warstwyzbitej kości długich oraz zwiększenie łamliwości kości.

Rakotwórczość i mutagenność

Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów. U samców myszy stwierdzanojednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonym występowaniemprzewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej w następstwie zwiększenia sięstężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej.

Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Po podaniu w dużych dawkach u szczurów i myszy itrakonazol wywoływał zależny od dawki wzrost działaniatoksycznego u samic, embriotoksyczność i teratogenność. Działanie teratogenne u szczurów objawiało siępowstawaniem dużych wad układu kostnego, natomiast u myszy prowadziło do powstawania przepuklinmózgowych i makroglosji (przerost masy języka).

Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Hypromeloza Eudragit E-100Sacharoza

Glikol polietylenowy

Otoczka

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC, chronić od światła.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowania zawierają: 4 kapsułki (1 blister) lub 28 kapsułek (7 blistrów po 4 kapsułki).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.